Los humanos modernos salieron de África en el evento conocido como "Out-of-Africa" hace 60.000 años. En Asia, coincidieron con los denisovanos, y de ese encuentro posiblemente surgieron enfrentamientos y colaboraciones, pero también diversos cruces. De hecho, aún a día de hoy los humanos modernos conservamos en nuestro genoma variantes genéticas de origen denisovano, que son testimonio de aquellos primeros acercamientos.

Ahora, un equipo liderado por el Instituto de Biología Evolutiva (IBE), un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Pompeu Fabra (UPF), y por el Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la UPF,  ha identificado una de las huellas de la herencia genética de los extintos denisovanos más extendida en los humanos modernos. Los equipos de Elena Bosch, investigadora principal del IBE, y de Rubén Vicente, investigador principal del MELIS-UPF, han descubierto que esta adaptación genética pudo ayudar a las poblaciones ancestrales de sapiens a adaptarse al frío.

La variante observada, implicada en la regulación del zinc y con un papel en el metabolismo celular, podría también haber predispuesto a los humanos modernos a sufrir trastornos psiquiátricos como la depresión o la esquizofrenia.

La variación genética en la regulación del zinc pudo suponer una ventaja evolutiva

Cómo la adaptación ha dado forma a la diversidad genética actual en las poblaciones humanas es una cuestión de gran interés en genética evolutiva.

A raíz de esta pregunta, el equipo de Elena Bosch identificó una variante adaptativa entre poblaciones humanas actuales en una región de nuestro genoma que presenta gran similitud al genoma de una población ancestral y extinta: los denisovanos.

"A través del análisis genómico, identificamos que la variante genética observada provenía de nuestro cruzamiento con humanos arcaicos en el pasado, posiblemente los denisovanos", comenta Ana Roca-Umbert, co-primera coautora del estudio. El equipo ha podido descartar que la herencia fuera neandertal, dado que estas poblaciones no presentan esta mutación.

"Al parecer, el cambio resultó beneficioso y supuso una ventaja selectiva para los humanos. Como consecuencia, esta variación en el gen SLC30A9 fue seleccionada y ha llegado hasta las poblaciones actuales", añade Jorge Garcia-Calleja, co-primer coautor del estudio.

El Laboratorio de Genética Evolutiva de Poblaciones, que dirige Bosch, quiso averiguar qué cambios provoca a nivel celular esta variación genética de origen denisovano. "Descubrimos que esta mutación seguramente tenía implicaciones en el transporte del zinc dentro de la célula, y entonces contactamos con el equipo de Vicente", relata Elena Bosch, investigadora principal del IBE y co-responsable del estudio.

La regulación del zinc: clave para la adaptación al frío

"Elena me contactó porque su equipo había observado un cambio en un aminoácido en un transportador de zinc, que era muy diferente entre las poblaciones de África y de Asia actuales. A partir de allí, empezamos a hacernos preguntas y a buscar respuestas", comenta Rubén Vicente. Su equipo, en el grupo de Biofísica del Sistema Inmunológico en el Laboratorio de Fisiología Molecular, asumió el reto técnico de estudiar el movimiento del zinc intracelular.

El zinc, oligoelemento esencial para la salud humana, es un mensajero importante que traslada tanto información del exterior hacia dentro de las células como entre distintos compartimentos celulares. Su carencia provoca alteraciones de crecimiento, neurológicas e inmunitarias, aunque “su regulación aún está poco estudiada por  la falta de herramientas moleculares para seguir el flujo del zinc".

Demostración de que parte del transportador se encuentra en las mitocondrias mediante imagen de superresolución con microscopia STED con células HEZ293 transfectadas con el transportador de zinc ZnT9 (en verde). En magenta la proteína mitocondrial TOM 20 y en blanco la localización a mitocondria. Crédito: Rubén Vicente.

El laboratorio de Vicente identificó que la variante observada provoca un nuevo equilibrio del zinc dentro de la célula, promoviendo un cambio en el metabolismo. Al alterar el retículo endoplasmático y las mitocondrias de las células, esta variación provoca una posible ventaja metabólica para hacer frente a un clima hostil. "El fenotipo observado nos hace pensar en una posible adaptación al frío", comenta Vicente.

La herencia genética denisovana podría afectar a la salud mental de las poblaciones europeas y asiáticas

El transporte del zinc también está implicado en la excitabilidad del sistema nervioso, y tiene un papel en el equilibrio y la salud mental de las personas.

El equipo apunta a que la variante encontrada en este transportador de zinc, que se expresa en todos los tejidos del cuerpo, se asocia a una mayor predisposición a sufrir algunas enfermedades psiquiátricas. Entre ellas, se encuentran la anorexia nerviosa, el trastorno de hiperactividad, el trastorno del espectro autista, el trastorno bipolar, la depresión, el trastorno obsesivo compulsivo y la esquizofrenia.

"En el futuro, extender este estudio a modelos animales podría arrojar luz sobre esta predisposición a sufrir enfermedades mentales", apunta Vicente.

 La variante genética ha dejado una huella global, salvo en África

Aunque la variante se fijara en Asia a raíz de los cruces entre denisovanos y sapiens, esta se ha extendido también en Europa y poblaciones nativas americanas. De hecho, se encuentra en poblaciones de todo el planeta, aunque, en el caso de las poblaciones africanas, es mucho menos frecuente.

El equipo apunta que, probablemente, se trata de la adaptación genética denisovana de mayor alcance geográfico descubierta hasta ahora. "Por ejemplo, una variante en el gen EPAS1 heredada de los denisovanos permite la adaptación a la vida en altitud, pero se encuentra sólo en tibetanos. Sin embargo, en nuestro caso el impacto se extiende en todas las poblaciones fuera de África", concluye Bosch.

Estudio referenciado: Ana Roca-Umbert , Jorge Garcia-Calleja , Marina Vogel-González, Alejandro Fierro-Villegas, Gerard Ill-Raga, Víctor Herrera-Fernández, Anja Bosnjak, Gerard Muntané, Esteban Gutiérrez, Felix Campelo, Rubén Vicente, Elena Bosch. Human genetic adaptation related to cellular zinc homeostasis. Plos Genetics; DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010950