Un nou estudi d’investigadors de l’Institut de Biologia Evolutiva (IBE), un centre mixt de la Universitat Pompeu Fabra (UPF)  i del Consell Superior d'Investigacions Científiques (CSIC), mostra que, sorprenentment, la distribució de les mutacions als tumors d’humans és més semblant a la dels ximpanzés i goril·les que a la dels humans.

L’article, al qual analitzen el càncer des del punt de vista de l’evolució, es publica a Nature Communications avui, 19 de maig. Ha estat liderat per Arcadi Navarro i David Juan i hi han participat els investigadors Txema Heredia-Genestar i Tomàs Marquès-Bonet.

Les mutacions són canvis que es produeixen a l’ADN. Aquestes no es distribueixen al llarg del genoma de manera uniforme, sino que algunes regions n’acumulen més i d’altres menys. Malgrat les mutacions són freqüents en les cèl·lules humanes sanes, són les cèl·lules canceroses les que mostren una major quantitat de canvis genètics. Durant el desenvolupament del càncer, els tumors acumulen una gran quantitat de mutacions molt ràpidament. En estudis anteriors, però, s’havia vist que sorprenentment els tumors acumulen mutacions en regions molt diferents del genoma a les observades normalment en humans.

Ara, a partir de les dades del projecte PanCancer, un equip de recerca de l'IBE ha comparat les regions del genoma que acumulen més i menys mutacions en processos tumorals, en la història recent de població d’humans, i en la història d’altres primats. Els resultats d’aquest nou estudi posen de manifest que la distribució de mutacions als tumors s’assembla més a la que es dóna als ximpanzés i goril·les que als humans.

A partir de les dades del projecte PanCancer, un equip de recerca de l'IBE ha revelat que la distribució de mutacions en els tumors humans s'assembla més a la que es donen en els ximpanzés i goril·les que en els humans sans.

“Fins ara es pensava que les diferències genètiques que trobem quan comparem els tumors i els humans sans podrien ser causades per la manera ‘anormal’ que tenen els tumors d’acumular mutacions. De fet, sabem que els tumors acumulen una gran quantitat de mutacions molt ràpidament i que molts dels seus mecanismes de reparació del genoma no funcionen bé”, comenta Txema Heredia-Genestar, primer autor de l’estudi i recentment doctorat a l’IBE. “Ara, però, hem descobert que bona part d’aquestes diferències genètiques tenen a veure amb la nostra història evolutiva.

La distribució de les mutacions als humans, esbiaixada pels esdeveniments poblacionals

Quan es seqüencia el genoma d’una persona, s’observa que té un petit número de mutacions noves —unes 60— respecte als seus pares, les que tenen els seus pares respecte als seus avis i així successivament amb les generacions anteriors. Per tant, en una persona es poden veure aproximadament tres milions de mutacions que representen la història evolutiva de les mutacions acumulades des de fa centenars de milers d’anys. D’aquestes, unes poques són recents i la majoria són molt antigues.

En canvi, quan s’analitzen les mutacions d’un tumor, el que es veuen són només les mutacions que han tingut lloc durant el procés tumoral, doncs en l’anàlisi no es té en compte la informació referent a la història poblacional.

“Hem vist que la distribució de les mutacions al genoma humà està esbiaixada degut a la història evolutiva humana”, detalla Heredia-Genestar . La manera que té un tumor d’acumular mutacions és la mateixa que té una cèl·lula humana d’acumular mutacions. “Però això no ho veiem al genoma humà perquè hem tingut una història tan complicada que ha fet que les nostres distribucions de mutacions canviïn, i això ha esborrat les senyals que hauríem de tenir”, afegeix.

“Hem vist que la distribució de les mutacions en el genoma humà està esbiaixada a causa de la nostra història evolutiva, que ha fet que les nostres distribucions de mutacions canviïn”, detalla José María Heredia-Genestar, primer autor de l'estudi i recentment doctorat de l'IBE.

Al llarg de la història, la població humana ha patit descensos dràstics i fins i tot ha estat a punt d’extingir-se repetidament. Aquest fenomen es coneix com a coll d’ampolla, i fa que com a espècie els humans tinguin  molt poca diversitat i menys mutacions: són molt semblants  els uns dels altres. De fet, els ximpanzés tenen quatre vegades més diversitat a nivell genètic que els humans.

Per tant, la manera global d’una cèl·lula d’acumular mutacions la podem veure en ximpanzés perquè no han tingut aquests esdeveniments poblacionals. L’estudi conclou que per entendre com s'acumulen les mutacions a les cèl·lules humanes, la qual cosa és rellevant per estudiar els tumors, és més útil mirar com s'acumulen en altres primats enlloc de mirar-ho a les poblacions humanes, que tenen un senyal destruït pels esdeveniments poblacionals.

Al llarg de la història, la població humana ha sofert descensos dràstics, minvant la seva diversitat i nombre de mutacions. Com a conseqüència, per a entendre els tumors humans és més útil estudiar com s'acumulen les mutacions en altres primats que en humans, que tenen un senyal destruït pels esdeveniments poblacionals.

“Els càncers, com els ximpanzés i els goril·les, només mostren el paisatge complet de mutació d'una cèl·lula humana normal. Som nosaltres, els humans, amb un passat llunyà turbulent, els que mostrem una distribució de les mutacions distorsionada”, afegeix l’Arcadi Navarro, professor d’investigació ICREA a l’IBE, catedràtic de la UPF  i co-líder de l’estudi.

L'estudi apunta a que la conservació i l’estudi de grans simis podria ser molt rellevant per a la comprensió de la salut humana. David Juan, investigador postdoctoral del grup de Genòmica comparativa i co-líder de l’estudi, conclou que “en el cas particular del desenvolupament de tumors, altres primat han demostrat ser un millor model per entendre com es desenvolupen els tumors a nivell genètic que els propis humans. En el futur, els nostres parents propers podrien abocar llum  a la comprensió de moltes altres malalties humanes”.

Article de referència: Heredia-Genestar JM; Marquès-Bonet T; Juan D; Navarro A. Extreme differences between human germline and tumor mutation densities are driven by ancestral human-specific deviations. Nature Communications, May 2020. DOI: 10.1038/s41467-020